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Neurologia Salute

Stimolazione cerebrale e farmaci Nuove speranze contro il Parkinson

Cesare Peccarisi

Fonte: Corriere della Sera Salute

Importante studio presentato in anteprima mondiale al 3° congresso dell’Accademia italiana LIMPE-DISMOV per lo studio della malattia di Parkinson e i disordini del movimento, appena concluso a Verona.

Stimolazione cerebrale profonda

Un nuovo studio dimostra, sull’uomo, la sicurezza della cosiddetta stimolazione intelligente tramite aDBS, acronimo di adaptive deep brain stimulation, cioè stimolazione cerebrale profonda adattativa, messa a punto da Alberto Priori dell’Università di Milano, per modulare al bisogno gli impulsi di questa metodica, usata da fine anni ‘90 nella sua forma originale (realizzata all’Università di Grenoble da Alim Louis Benabid e Patricia Limousin) nel trattamento della malattia di Parkinson, per ovviare ai fallimenti del trattamento farmacologico.

Infatti, dopo il primo incontro con il farmaco levodopa, una fase suggestivamente definita “luna di miele” a indicare l’iniziale efficacia impressionante del farmaco di riferimento per questa patologia, si sviluppa col tempo una sorta di assuefazione e i neuroni dopaminergici che non producono più il neurotrasmettitore dopamina, fondamentale soprattutto per il movimento, smettono di rispondere anche a questo suo analogo, ottenuto in laboratorio a partire dalle fave. Man mano che la levodopa perde effetto, i principali problemi derivano soprattutto dalla difficoltà di mantenere un suo livello costante nel sangue e tali fluttuazioni provocano discinesie, cioè movimenti incontrollati, blocchi motori, fino al cosiddetto freezing, termine che significa congelamento, episodi in cui il paziente resta bloccato, per lo più quando inizia a camminare, se deve cambiare direzione di marcia o attraversare una porta stretta o uno spazio angusto.

Limiti della stimolazione cerebrale profonda tradizionale

Il tentativo di ovviare a questi problemi, aumentando il dosaggio della levodopa o associandola ad altri farmaci che ne prolungano l’efficacia come ad esempio i dopamino-agonisti o farmaci attivi su altri neurotrasmettitori implicati parallelamente nella malattia (come l’acetilcolina), si è rivelato una vittoria di Pirro. Le pompe di duodopa che infondono il farmaco attraverso un microcatetere intestinale sotto controllo elettronico hanno migliorato da qualche anno la situazione, ma è stata la DBS, acronimo di deep brain stimulation, cioè stimolazione cerebrale profonda, che ha dato un cambio di marcia, riportando con i suoi microimpulsi elettrici i neuroni dopaminergici indietro di anni, se non proprio alla “luna di miele”, quantomeno alle condizioni in cui rispondevano ancora alla levodopa. Un microstimolatore impiantato sotto la clavicola tramite sottilissimi microcateteri invia al cervello microimpulsi elettrici che riattivano le cellule nervose che nemmeno i farmaci riescono più a risvegliare.

La nuova stimolazione dalla sperimentazione alla vita reale

Ma anche la DBS ha i suoi difetti, soprattutto il fatto di essere una stimolazione fissa che non può essere modulata alle varie situazioni della vita. Un paziente che, per esempio, deve affrontare una salita potrebbe aver bisogno di una scossa che liberi più dopamina e, viceversa, meno dopamina se siede in poltrona a leggere un libro, mentre la DBS classica può solo offrirgli una stimolazione prestabilita sempre uguale a se stessa. L’anno scorso il gruppo di Alberto Priori aveva pubblicato sulla rivista Medical Engineering and Physics il primo studio con un prototipo dell’aDBS su un paziente che è stato il pioniere di una metodica che si è dimostrata efficace e sicura una volta stabiliti i migliori parametri di stimolazione. Al congresso di Verona abbiamo assistito al passaggio dalla sperimentazione in laboratorio alla vita reale: dal paziente che faceva pochi passi in ospedale a quelli che possono tornare a camminare per strada. Questo è il primo studio al mondo che ha testato l’aDBS attivato per 8 ore continuative in condizioni di vita reale con i pazienti che potevano liberamente spostarsi.

Il nuovo dispositivo, monitorando l’attività elettrica delle cellule dopaminergiche, ha dimostrato di poter aumentare o ridurre la stimolazione a seconda delle esigenze, senza alcun evento avverso né problemi di malfunzionamento per tutte le 8 ore in cui è stato tenuto acceso e durante le quali ha mantenuto la dopamina circolante a un livello pressoché costante, regolando in maniera automatica la stimolazione momento per momento, in base alla risposta dei neuroni stimolati. A Verona è così iniziata ufficialmente una nuova era nella neurostimolazione della malattia di Parkinson, un trattamento che, dice Priori, se tutto procederà per il meglio nelle valutazioni di tollerabilità e sicurezza, una volta risolte le procedure di registrazione sarà disponibile per i pazienti probabilmente nel giro di un paio d’anni, con l’ulteriore vantaggio di una minor necessità di controlli e di messa a punto rispetto alla DBS classica, nonché di risparmio di risorse per il Servizio sanitario nazionale e di disagi per il paziente.

Nuovi farmaci allo studio (in corsia preferenziale)

Non così rapida sarà la disponibilità di un’altra forma di trattamento che, come ha indicato a Verona Angelo Antonini, dell’Università di Padova, non sarà disponibile prima del 2020, nonostante, vista la sua importanza, le sia stata concessa dall’EMA una procedura di approvazione fast track, cioè una corsia preferenziale. Ma anche così c’è da essere più che soddisfatti perché, se le cose dovessero andare bene , il 2020 potrebbe essere l’anno di una svolta epocale che si aspetta da quando James Parkinson nel 1817 scoprì la malattia che ha preso il suo nome. Sono infatti allo studio farmaci molto interessanti: l’AFFITOPE PD01A per l’alfa-sinucleina,e il BMS986168 e l’ABBV-8E12 per la tau, l’altra proteina anomala che contribuisce alla malattia di Parkinson.

Se infatti l’aDBS vince i sintomi a valle, per risolvere la causa a monte della malattia si punta su quello che ormai è considerato il suo principale fattore scatenante, cioè l’accumulo della proteina anomala alfa-sinucleina. E, parallelamente, si punta sull’altro fattore che si associa all’alfa-sinucleina e che la malattia di Parkinson condivide con quella di Alzheimer e con disturbi del movimento come l’atrofia multisistemica (che stanno a metà strada fra queste due malattie neurodegenerative), cioè l’accumulo di un’altra proteina anomala – la tau – su cui agiscono gli anticorpi monoclonali BMS986168 e ABBV-8E12, appena messi a punto.

All’origine della malattia: Trim 28

In realtà si potrebbe andare ancora più a monte, ma all’orizzonte non ci sono farmaci per spingersi fin lì. Fatto sta che lo scorso autunno i ricercatori americani della Johns Hopkins University e del Texas Children’s Hospital e canadesi del Baylor College of Medicine hanno pubblicato su eLife uno studio dove indicano di aver individuato un attivatore comune delle due alterazioni, Parkinson e Alzheimer. Si tratta della proteina TRIM 28, cioè la proteina n. 28 di una famiglia di circa 60 proteine caratterizzate da un modello strutturale tipicamente composto da tre componenti. Le proteine TRIM, acronimo di tripartite modif family, sono implicate in molte funzioni, dalla resistenza ad alcuni virus al riconoscimento delle infezioni, al controllo delle nostre risposte immunitarie di difesa, tant’è che sono attivate dagli interferoni, gli antivirali e antitumorali naturali, che innescano la risposta immunitaria dei macrofagi e dei linfociti natural-killer. In particolare, la proteina TRIM 28 regolerebbe contemporaneamente la produzione e l’accumulo sia di alfa-sinucleina sia di proteina tau. I ricercatori nordamericani, lavorando su modelli animali e su analisi post-mortem di cervelli di pazienti con malattia di Parkinson e Alzheimer, hanno verificato che più la TRIM 28 è espressa, maggiore è l’accumulo di alfa-sinucleina e tau. Se invece se ne dimezza l’attività, i livelli di entrambe queste proteine neurotossiche calano, con conseguente riduzione del danno cellulare.

L’azione peggiore della TRIM 28 consisterebbe nella traslocazione intranucleare, cioè nella ricollocazione di un segmento proteico in una posizione diversa con conseguente formazione di proteine aberranti, cioè appunto l’alfa-sinucleina e la tau. La scoperta è importante nella ricerca e nella terapia: individuare un trattamento attivo sulla TRIM 28 potrebbe modificare l’andamento della malattia così a monte da ottenere davvero un cosiddetto effetto di disease modifying, cioè un cambiamento del corso della malattia. Per il momento si cerca almeno di bloccarne le sue dirette conseguenze andando a colpire i suoi prodotti. Evitare, infatti, l’accumulo di alfa-sinucleina o di tau grazie a un anticorpo monoclonale specifico per tali proteine progettato in laboratorio potrebbe essere la mossa vincente di una guerra ormai bicentenaria.

Sperimentazione anche in Italia

Una guerra dove sono stati chiamati a combattere anche gli italiani, tant’è che in occasione del convegno LIMPE-DISMOV Alfredo Berardelli dell’Università La sapienza di Roma ha annunciato l’attivazione di ben 700 centri italiani che porteranno avanti la sperimentazione con l’anticorpo AFFITOPE PD01A (o più semplicemente PD01A) per l’alfa-sinucleina. Partita in Europa grazie a un consorzio internazionale di ricercatori europei (Francia, Germania e Austria), che hanno lavorato in collaborazione con la società biotecnologica austriaca AFFiRiS AG, la ricerca ha ricevuto dalla Comunità Europea un finanziamento di 6 milioni di euro, a cui si è aggiunto un altro milione e mezzo di dollari della Michael J. Fox Foundation.

Il progetto, chiamato SYMPATH, si è concluso il 19 settembre 2015, sviluppando per il morbo di Parkinson e l’atrofia multisistemica una molecola a cui, come detto, è stata data la sigla PD01A. Sono stati ammessi solo soggetti di madre lingua tedesca, residenti in prossimità di Vienna o Innsbruck, e nessun paziente di altre nazionalità. Si è avuta un’efficacia del 50% riguardo l’induzione della risposta anticorpale desiderata, senza effetti collaterali di rilievo e con il conseguente miglioramento dei parametri previsti. I pazienti sono poi stati seguiti per un periodo di follow-up di altri 6 mesi che hanno confermato la possibilità di ridurre l’accumulo di alfa-sinucliena e modificare positivamente il decorso della malattia, inducendo una risposta anticorpale che modifica la malattia, cosa mai ottenuta prima. Ora vedremo se nei prossimi anni il PD01A cambierà la vita anche alla metà dei pazienti italiani che la proveranno.

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